Moderna hematologija daje upanje

V zadnjih 20 letih smo v hematologiji priča neverjetnemu znanstvenemu razvoju in obeti za hematološke bolezni so se drastično spremenili. Danes je hematologija področje v medicini, ki uporablja najnaprednejše diagnostične in terapevtske metode.

Vse se je začelo z razvojem celične in molekularne biologije ob koncu 20. stoletja. Stara diagnostična orodja, kot je svetlobna mikroskopija, so nadgradile napredne metode pretočne citometrije ter genetske in molekularne preiskovalne metode. Danes med klinično obravnavo z uporabo molekularne diagnostike odkrijemo najmanjše spremembe v genomu, kot je na primer sprememba le enega baznega para v DNK, ki privedejo do razvoja bolezni. Hkrati z diagnostičnim napredkom je potekal razvoj novih zdravil. Prvotna zdravila v obliki kemoterapije, ki cilja na vse celice v človeškem telesu in ne le na maligne, je zamenjala nova generacija »pametnih« naprednih zdravil.

Monoklonska protitelesa so bila prva terapija, ki je bistveno spremenila zdravljenje v hematologiji. To so veliki proteini, ki imajo podobno strukturo kot normalna protitelesa imunskega sistema pri človeku za boj proti virusom in bakterijam, vendar so usmerjena proti tarčnim proteinom na malignih celicah. Proizvajajo jih s posebnimi postopki gojenja celičnih kultur. Prvo klinično uporabno monoklonsko protitelo je bil rituksimab. Uveden je bil leta 1998 in je bil sprva uporabljen kot monoterapija, vendar je kmalu postal sestavni del vseh vrst kemoterapij za ne-Hodgkinove limfome (NHL). Usmerjen je proti tarči na limfatičnih celicah, imenovani CD20. Danes omogoča pri NHL pomembno podaljšanje časa do napredovanja bolezni in celokupno preživetje bolnikov.

Nadaljnji razvoj monoklonskih protiteles nam je dal drugo in tretjo generacijo teh zdravil. Vendar je bil najpomembnejši razvoj protiteles proti različnim tarčam na malignih celicah. Danes lahko uporabljamo številna protitelesa proti tako rekoč vsakemu pomembnemu antigenu na več malignih celicah različnih rakov. Z njimi lahko vplivamo tudi na imunski sistem. Nadaljnje izboljšanje protiteles nam je dalo konjugate s citostatiki ali radioaktivnimi izotopi, ki tarčno ubijajo maligne celice. Dodaten način izboljšanja je združevanje dveh protiteles proti tarči na maligni celici in sočasno proti tarči na normalni imunski celici – limfocitu. Na ta način je imunska celica, ki dejansko napada rakave celice, neposredno povezana z rakavo celico in jo bolj učinkovito ubije.

Sledilo je zdravilo imatinib, ki so ga uvedli v klinične študije leta 1998. Prvič smo ga v Sloveniji uporabili leta 2001. Zdravilo je bilo revolucionarno, ker je ciljalo na patološki protein, ki je produkt fuzijskega gena, imenovanega BCR/ABL. Ta gen je vodilni gen v nastanku kronične mieloične levkemije (KML). Pred obdobjem imatiniba so bili vsi bolniki zdravljeni kratko obdobje do pet let, nato pa je KML napredovala in so umrli. Alogenska presaditev krvotvornih matičnih celic je edina omogočala ozdravitev, primerna pa je samo za mlajše bolnike. Ker so bili vsi bolniki na imatinibu v remisiji in zdravi, se je prevalenca KML začela povečevati – prvič v zgodovini je živih vedno več bolnikov z rakom. Danes je tako KML ena od hematoloških bolezni z normalno življenjsko dobo. Podoben razvoj pametnih molekul je sledil pri drugih hematoloških boleznih, kot so akutna mieloična levkemija (midostaurin), akutna limfoblastna levkemija (ponatinib), kromosom Philadelphia negativne mieloične novotvorbe (ruksolitnib) in mielodisplastični sindromi (navitoklaks). Ta zdravila so bistveno spremenila preživetje bolnikov, prihajajo pa nova, še boljša in z indikacijami za druge bolezni.

Živimo v dobi genskih terapij. Prva klinično uporabna genska terapija je bila terapija s celicami CAR-T. Leta 2010 smo videli prve rezultate zdravljenja rezistentne akutne limfoblastne levkemije s celicami CAR-T, kar je bilo prej nepredstavljivo. Manj kot desetletje pozneje je terapija postala dostopna vsem bolnikom. V postopku izdelave celic CAR-T se imunske celice – limfociti – odvzamejo bolniku in pošljejo v laboratorij. Tam jih s posebnim postopkom spremenijo tako, da se vanje vnese nov genetski zapis, ki usmerja limfocite proti tumorskim celicam. Pravzaprav reprogramiramo normalne imunske celice bolnikov v pametne ubijalske celice, ki ob vrnitvi v bolnika poiščejo levkemične celice in jih ubijejo. Na ta način lahko do 60 odstotkov prej neozdravljivih bolnikov živi in preživi na dolgi rok. Danes imamo na voljo več različnih celic CAR-T za zdravljenje predvsem ne-Hodgkinovega limfoma in diseminiranega plazmocitoma. Razvija se še veliko drugih terapij celic CAR-T za različne maligne bolezni. Genska terapija se uporablja tudi za zdravljenje hematoloških stanj, kot so podedovale bolezni hemoglobina in drugih prirojenih napak. Na primer, zelo uspešna genska terapija z uvedbo novega genetskega prepisa v telo s pomočjo vektorja – virusa – lahko uspešno ozdravi redko obliko hemofilije B. Vsi tako zdravljeni bolniki imajo za zdaj spremljanje manj kot deset let, vendar živijo brez krvavitev normalno, aktivno življenje.

Z omenjenimi terapijami in trenutnim tempom znanstvenega razvoja ne živimo v renesansi, ampak bolj v znanstveni fantastiki. Vsi upamo, da bodo prihajajoče nove terapije še dodatno izboljšale uspešnost zdravljenja hematoloških malignih bolezni in pomagale bolnikom živeti uspešno in polno življenje.

doc. dr. Matjaž Sever, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, UKC Ljubljana

*Besedilo je objavljeno v tiskani izdaji oglasne priloge Aktivni in zdravi.